5月31日，复宏汉霖宣布，旗下产品HLX02（注射用曲妥珠单抗）生物类似药获EMA CHMP推荐批准。此前，复宏汉霖徐汇基地已获欧盟GMP认证，也使复宏汉霖成为国内首个获欧盟GMP认证用于生产自主研发抗体生物药的企业，打破了国产单抗生物药海外上市的GMP壁垒。开年以来，复宏汉霖抗DR4单抗在中国台湾获临床试验许可，为靶向DR4的生物创新药带来新突破；此前，创新抗c-MET单抗HLX55也已完成I期研究首例患者给药。近期，复宏汉霖的双抗创新研发也迎来了新的进展，多款双抗进入临床前阶段。

将于7月7-9日在上海跨国采购会展中心盛大开启的BioCon China 2020第七届国际生物药大会上，组委会有幸邀请到了复宏汉霖联合创始人、首席执行官刘世高刘博士，独家专访其抗体药物国际化研发、生产的领先经验。

刘世高博士

复宏汉霖联合创始人、首席执行官

刘世高博士, QY球友会全球合伙人，复宏汉霖联合创始人、首席执行官。在他的带领下，复宏汉霖前瞻性布局了一个多元化、高质量的产品管线，涵盖20多种创新单克隆抗体，并全面推进基于自有抗PD-1单抗HLX10的肿瘤免疫联合疗法以及双抗等新型抗体的研发。

刘博士于1991年获得美国普渡大学生物学博士学位，在2010年组建复宏汉霖之前，刘博士曾先后于斯坦福大学进行生物学博士后研究，担任美国联合生物医学公司（UBI）数个管理职位、美国百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）的生物药物质量控制副总监及安进（Amgen Inc. Fremont，现 Boehringer Ingelheim Fremont Inc.）公司的质量分析试验室主任，拥有超过25年的生物医药研发、生产及质量管理经验。

对于当前抗体药物的开发及获批临床，您认为目前中国生物创新药走向国际市场的关键要素是什么？

刘博士：对于本土研发的生物创新药，走向国际市场面临的挑战可以概括为三个层次。

第一个层次是在细胞培养技术、蛋白纯化和分析等主要生产技术上。在这一方面，处于领先地位的中国生物药企通过多年努力，已经打好了基础，与欧美主流药企不相上下。以复宏汉霖为例，我们自成立之初即结合自身发展需求，持续推进国际前沿生物药生产技术的应用，并积极与业界分享经验，致力于带动国内生物药生产技术的不断进步。我们在中国率先应用一次性生产技术，近年公司则在积极推动连续流生产技术的研发。连续流技术是生物药生产技术发展的大势所趋，能够提高生产过程的稳定性和可靠性、降低生产和固定资产支出、减少工厂建造时间、降低生产中产品更换所需时间，是真正实现生物药生产自动化、智能化的关键。目前我们已顺利完成实验室级别和初步的中试级别（200L）连续流生产技术的概念测试。

第二个层次即生产质量体系建设，是当前国产生物药走向世界面临的主要壁垒，也是跨国药企垄断全球生物药市场的关键。达到国际标准并能通过国际权威监管机构认证的生产质量体系建设需要至少7到10年的时间，而中国目前在这方面大约落后欧美国家5到10年。复宏汉霖也是自10年前成立之出即开始在这方面进行提前规划和努力，无论是我们2016年完工的徐汇生产基地，还是我们正在建设中的松江生物医药产业化基地，其设计、施工均按照欧盟、中国和美国GMP标准执行。我们徐汇生产基地已经成为国内首个获得欧盟GMP认证用于生产自主研发抗体生物药的GMP工厂，这意味着复宏汉霖已经具备了符合欧盟标准的商业化生产基地和质量管理体系，打破了国产单抗生物药在海外上市的GMP壁垒，为公司未来创新产品进军国际市场奠定了坚实的基础。

第三个层次是我认为的最高层次，即企业的价值观和社会责任。如果希望创新成果能够真正地被国际社会认可，成为在国际社会受尊敬的企业公民，核心是在研发、生产和经营的各个环节都要秉持把病患利益放在首位的价值观。只有以病患利益为导向的创新才是有意义的创新，这样的创新成果才能够切实改善未满足的医学需求。复宏汉霖的使命和愿景一直以来都是以优质生物药，造福全球病患，努力成为全球最受信赖和景仰的创新生物医药公司。这样的使命与愿景的建立也是坚持把病患利益放在首位的体现。

生物药制备环节复杂，国际质量要求标准极高，复宏汉霖成功打破中国单抗生物药海外上市壁垒，获得欧盟GMP认证。有哪些成功经验可以分享？

刘博士：欧盟GMP认证是国际公认的最权威和严谨的认证之一，在近30个成员国之间彼此互认共享，同时也可与美国、加拿大等一些签订互认协议（MRA）的国家共享核查结果，在全球范围内具有重大影响力，被认为是药品登陆国际市场的“通行证”。今年4月，我们顺利通过HLX02曲妥珠单抗原液（DS）和制剂（DP）线的欧盟GMP现场核查，获得了两项欧盟GMP证书。如前所述，在生产质量体系建设上，复宏汉霖一直坚持对标国际最高水平。2019年年底欧盟核查官针对HLX02展开GMP现场核查时，我们的SOP已经超过2000个，而全职质量人员（包括质量保证OA、质量控制 QC和验证VA）也将近200位。从2017年迄今，我们邀请外部专家所做的模拟审计超过30次，大大小小的发现项及整改项目累计超过500个。在“持续改进”这一质量文化的熏陶下，我们的GMP体系得到了逐渐的完善。在欧盟GMP核查中，因为我们体系健全，底子够硬，针对发现项，结合内外部资源，也下足了功夫来认认真真地做CAPA整改，才能最终获得欧盟检察官的认可。

关于HLX02在欧盟的申报，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已于近日发布积极审评意见，建议批准HLX02（注射用曲妥珠单抗）用于治疗HER2阳性早期乳腺癌、HER2阳性转移性乳腺癌，以及未经治疗的HER2阳性转移性胃癌或胃/食管交界处腺癌的上市销售许可申请（MAA）。根据EMA CHMP的积极审评意见，“HLX02与参照药赫赛汀（曲妥珠单抗）高度相似，研究数据支持HLX02在质量、安全性与疗效等方面与赫赛汀均无显著差异。”根据审评流程，CHMP的积极审评意见将被递交至欧盟委员会（EC），EC将参考CHMP的审评意见并在未来2-3个月做出最终决定。若获得批准，HLX02即可在全部欧盟成员国以及欧洲经济区国家挪威、冰岛和列支敦士登上市销售，成为进入欧洲市场的第一个“中国籍”单抗生物类似药，参与生物药的“世界杯”比赛。

在中国的申报进度上，HLX02已获国家药监局新药上市申请受理，现已纳入优先审评程序，亦有望于今年在中国上市。

近日复宏汉霖抗DR4单抗在中国台湾获临床试验许可，为靶向DR4的生物创新药带来新突破；此前，创新抗c-MET单抗HLX55也已完成I期研究首例患者给药。接下来复宏汉霖将如何布局以推动创新单抗的研发进展？又将前瞻布局哪些创新靶点？

刘博士：创新研发的布局方面，我们同时聚焦创新生物药和创新联合疗法的开发，正在积极推动多款候选药物在全球多地开展临床研究。针对我们自主研发的抗PD-1单抗HLX10，我们采取了“Combo+Global”的差异化战略。HLX10已相继获得美国、中国台湾和中国大陆的临床试验批准，今年有望凭借MSI-H/dMMR 实体瘤2期研究结果在中国申报上市。同时，我们也在积极推进共计8项针对不同实体瘤的HLX10免疫联合疗法临床试验。其中HLX10联合不同化疗方案针对食管癌、小细胞肺癌、鳞状非小细胞肺癌和胃癌的4项临床研究均进展到了关键的临床3期阶段且肺癌领域的两项3期临床研究均为国际多中心临床试验，并均已完成了中国和土耳其首例患者给药。此外，HLX10与自有单抗HLX04（贝伐珠单抗生物类似药）、HLX07（抗EGFR单抗）等组成的单抗免疫联合疗法也比较值得关注。HLX10联合HLX04的联合治疗方案是国内首个获得IND批准的国产单抗联合疗法，针对一线非鳞状非小细胞肺癌的研究也已经进入了关键的临床3期。

此外，公司快速布局创新项目的开发，已陆续启动HLX07（抗EGFR单抗）、HLX20（抗PD-L1单抗）、HLX22（抗HER2单抗）、HLX55（抗c-MET单抗）和HLX56（抗DR4单抗）等创新药物的临床试验。其中HLX55的靶点为c-MET创新靶点，目前全球尚未有特异性抗体药物获批上市，HLX55有望成为同类首款抗c-MET单抗。除了可以高效特异阻断c-MET与配体的结合之外，HLX55还有一项独特的优势：可以同时诱导c-MET内吞和降解。通过这样的双重作用机制，增强了对c-MET信号通路的抑制作用，从而有望在临床中展现出更强的抗肿瘤作用效果。HLX56是Fc端优化的DR4激动剂抗体，其与DR4结合能够促使DR4发生多聚化而激活，诱导肿瘤细胞凋亡。值得关注的是，HLX56 Fc端引入了双突变，使其能够与人体内单核细胞表面FcγRIIB结构域结合，从而得以借助FcγRIIB的交联作用进一步增强DR4多聚化和激活，最终显著地增强了对肿瘤细胞的凋亡作用。同时也由于这一独特设计，使得HLX56的安全性得到进一步提升。HLX56也具有成为全球针对DR4这一靶点的同类首款药物。

复宏汉霖已经具备非常成熟的双抗研发平台，目前公司完整的技术平台及覆盖广泛的在研管线对于未来双抗的研发具有哪些帮助和推动作用？可否分享最新进展？

刘博士：在双抗研发方面，复宏汉霖已经建立起完善的双抗研发平台。双抗的“双特异性”可通过重链可变区单域抗体（VHH）或单链可变区（scFv）的组合来实现。公司已成功建立了超大库容（2×1012）人源化羊驼VHH噬菌体展示库以及高效的scFv构建平台，正在积极推进20项基于VHH或scFv的新型抗体/融合蛋白项目在临床前的研发，其中多款都有成为全球同类首款（first-in-class）的潜力。

复宏汉霖VHH噬菌体展示库具有以下优势（1）既实现了抗体的高度人源化又保留了羊驼单域抗体原有的亲水性优势（2）高达80%以上的克隆具有完整的开放阅读框（Open Reading Frame），保证了从库中筛选出的VHH基因片段的正常表达。利用这一强大的VHH噬菌体展示库，复宏汉霖已开展8项基于VHH的新型抗体/融合蛋白项目，目前均处于临床前研发阶段。其中HLX301为包含TIGIT靶点的双特异性抗体，其TIGIT结合域即来源于VHH噬菌体展示库筛选出的对TIGIT具有高亲和力、高特异性的VHH片段。

复宏汉霖强大灵活的scFv构建平台主要得益于多年铸成的单抗发现及抗体工程改造能力。另外，在打造当前深厚、靶点覆盖广泛的单抗产品管线的同时，复宏汉霖自然而然地围绕相关信号传导通路积累了许多药效结构等方面的数据与经验，也为scFv构建平台奠定了基础。目前，复宏汉霖正在积极推进12项基于scFv的新型抗体/融合蛋白项目，这些项目目前处于临床前研发的不同阶段。其中HLX35为包含4-1BB（CD137）靶点的双特异性抗体，其4-1BB结合域就来源于抗 4-1BB单克隆抗体的scFv片段，与4-1BB特异性结合后能够产生T细胞协同刺激信号。复宏汉霖已完成了HLX301与HLX35初步的临床前体外及体内研究以及细胞株开发，正在进行进一步的临床前评估，有望在2021年递交相关临床试验申请，复宏汉霖也已递交相关中国与国际专利的申请，并已获得相关抗TIGIT单域抗体的中国专利授权。